Вчені виявляють, що ліки проти ожиріння також можуть допомогти у лікуванні десятків інших захворювань
Ящірка врятує світ
Монстр-гіла – це отруйна північноамериканська ящірка завдовжки близько 50 сантиметрів, яка має характерний покрив з чорно-помаранчевої луски. Ця млява рептилія, яка здебільшого мешкає під землею і їсть лише три-чотири рази на рік, навряд чи стала натхненником одного з найбільших фармацевтичних блокбастерів: нового покоління препаратів для схуднення, від яких пацієнти – і інвестори – у захваті. Спочатку розроблені для лікування діабету, ці препарати все частіше використовуються для лікування захворювань серця, нирок, печінки та інших хвороб.
З кінця 1980-х років вчені вважали, що гормон кишечника під назвою глюкагоноподібний пептид-1 (glp-1), який виділяється кишечником після їжі, може допомогти в лікуванні діабету. glp-1 збільшує вироблення інсуліну (гормону, який знижує рівень цукру в крові) і зменшує вироблення глюкагону (який підвищує рівень цукру в крові). Але glp-1 дуже швидко розщеплюється ферментами в організмі, тому він діє лише кілька хвилин. Отже, якби його використовували як ліки, пацієнти зіткнулися б з небажаною перспективою необхідності робити ін’єкції glp-1 щогодини.
У 1990 році Джон Енг, дослідник Медичного центру у справах ветеранів у Бронксі, виявив, що екзендин-4, гормон, який міститься в отруті монстра Гіли, схожий на людський glp-1. Важливо, що екзендин-4, який вивільняється після одного з рідкісних прийомів їжі монстра, є більш стійким до ферментативного розщеплення, ніж glp-1, і залишається в його організмі протягом декількох годин. Минуло більше десяти років, перш ніж екзенатид, синтетична версія гормону ящірки, створена американським фармацевтичним гігантом Eli Lilly та біотехнологічною компанією Amylin Pharmaceuticals, була схвалена для лікування діабету в Америці. Цей прорив підштовхнув інші компанії до розробки більш ефективних і довготривалих препаратів glp-1 як альтернативи ін’єкціям інсуліну для лікування діабету.
Вчені також знали, що glp-1 має ще один побічний ефект: він сповільнює швидкість “спорожнення шлунку”, що дозволяє їжі довше залишатися в шлунку і пригнічує апетит. Але потенційні переваги для схуднення спочатку не були серйозно досліджені. Лише у 2021 році данська компанія Novo Nordisk представила дані клінічного дослідження, в якому пацієнти з надмірною вагою або ожирінням отримували щотижневу дозу свого діабетичного препарату на основі glp-1, семаглютиду, який тоді продавався під назвою Ozempic, протягом 68 тижнів. Результати були вражаючими – учасники в середньому втратили 15% маси тіла.
Жирні прибутки
Ліки, що імітують гормон glp-1, стали блокбастерами. За даними Всесвітньої федерації боротьби з ожирінням, до 2030 року майже половина населення планети страждатиме від ожиріння або надмірної ваги, тому попит на ці препарати стрімко зростає – за оцінками Bloomberg, постачальника даних, річний обсяг продажів цих ліків до того часу сягне 80 мільярдів доларів США. Прогнозується, що протягом наступних 5 років ринок зростатиме на 26% на рік, порівняно з 16% на рік для онкологічних препаратів та 4% на рік для імунологічних препаратів, двох інших найбільших сфер.
Наразі лише три препарати glp-1 були схвалені для лікування людей з ожирінням або надмірною вагою: ліраглутид і семаглутид, розроблені компанією Novo, і тирзепатид, вироблений компанією Lilly. Але ринок вже привернув хвилю конкурентів (див. графік 1). Bloomberg відстежує близько 100 препаратів-претендентів на стадії розробки. Більшість нових методів лікування сподіваються перевершити семаглютид і тирзепатид шляхом створення препаратів, які легше приймати, які викликають менше побічних ефектів або забезпечують більш ефективну втрату ваги (див. графік 2).
Почнімо зі зручності. І семаглютид, і тирзепатид – це ін’єкції, які потрібно робити щотижня. Припиніть прийом, і більша частина ваги повернеться протягом року. Amgen, велика американська біотехнологічна компанія, розробляє препарат проти ожиріння, який приймається раз на місяць, і сподівається, що ефект схуднення триватиме навіть після закінчення лікування. amg133 активує рецептори glp-1, одночасно блокуючи рецептори глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (gip) – гормону, що виділяється в тонкому кишечнику у відповідь на прийом їжі і стимулює вироблення як інсуліну, так і глюкагону. Зараз компанія проводить клінічні випробування, щоб з’ясувати, чи можна з часом поступово перевести пацієнтів на менші дози.
Перехід від ін’єкцій до таблеток також зробить ліки набагато більш переносимими для тих, хто не любить голки. Novo працює над пероральною версією семаглутиду, яка працює так само добре, як і його ін’єкції. Але таблетка потребує в 20 разів більше активної речовини, ніж ін’єкція, і приймати її потрібно щодня. Через дефіцит семаглютиду компанія Novo була змушена відкласти запуск пероральної версії. Компанія Lilly також має щоденну таблетку, яка націлена на рецептори glp-1, під назвою орфоргліпрон, що знаходиться на пізній стадії клінічних випробувань.
Ще одним недоліком ліків на основі glp-1 є нудота і блювота, які часто супроводжують їх застосування. Данська біотехнологічна компанія Zealand Pharma розробляє препарат на основі іншого гормону – аміліну, який виробляється в підшлунковій залозі разом з інсуліном у відповідь на прийом їжі. Але на відміну від glp-1, який пригнічує апетит, амілін викликає ситість, або відчуття насичення після їжі.
Адам Стеенсберг, голова Zealand, каже, що у більшості людей з жирової тканини виділяється гормон під назвою лептин, який сигналізує мозку про те, що організм наситився. Люди з ожирінням нечутливі до цього гормону. Клінічні дослідження показали, що аналоги аміліну можуть зробити людей знову чутливими до лептину, допомагаючи їм раніше припинити їсти. Відчуття ситості, а не зниження апетиту, може також зменшити відчуття нудоти. Пан Стенсберг каже, що результати випробувань на ранніх стадіях свідчать про те, що його препарат може досягти такої ж втрати ваги, як і препарати glp-1, але з меншою кількістю нудоти і блювоти.
Окрім набридливих ін’єкцій та нудоти, найбільше занепокоєння викликає те, що пацієнти, які приймають ці препарати, не лише втрачають жир, але й втрачають суху м’язову масу. Деякі пацієнти втрачають майже 40% м’язової маси, що є серйозною проблемою для літніх пацієнтів. Щоб протистояти цьому, компанії випробовують, поряд з препаратами glp-1, ліки, спочатку призначені для лікування м’язової атрофії.
Американська фармацевтична компанія Regeneron випробовує препарати, які блокують міостатин і активін – білки, що гальмують ріст м’язів в організмі. У поєднанні з семаглютидом ця комбінація потенційно може підвищити якість схуднення, зберігаючи м’язову масу. Аналогічно, каліфорнійська біотехнологічна компанія BioAge випробовує препарат, що активує рецептор апеліну, який можна приймати разом з тирзепатидом-апеліном Lilly, гормоном, що виділяється після фізичних навантажень і діє на скелетні м’язи, серце і центральну нервову систему, регулюючи метаболізм і сприяючи регенерації м’язів. У мишей з ожирінням ця комбінація призвела до більшої втрати ваги порівняно з тирзепатидом, зберігаючи при цьому м’язову тканину тіла.
Препарати для схуднення призначені не лише для того, щоб скинути зайві кілограми. Оскільки ожиріння пов’язане з більш ніж 200 проблемами зі здоров’ям, включаючи інсульти, проблеми з нирками та жирову дистрофію печінки, препарати glp-1 виявляються корисними не лише при ожирінні.
Нещодавнє клінічне дослідження компанії Novo, яке тривало п’ять років і охопило понад 17 500 учасників, показало, що семаглютид знижує ризик серйозних серцевих захворювань, таких як інфаркти, інсульти або смерть від серцевих захворювань, на 20%. У Novo вважають, що користь лікування для серця не пов’язана лише зі зниженням ваги, оскільки зниження ризику серцево-судинних проблем відбулося раніше, ще до того, як пацієнти втратили вагу. У березні семаглютид був схвалений Управлінням з контролю за продуктами і ліками США для зниження ризику серцевих захворювань у людей з ожирінням або надмірною вагою, що стало першим випадком, коли препарат для схуднення був схвалений з цією метою. Результати іншого клінічного дослідження показали, що семаглютид знижує ризик розвитку захворювань нирок на 24% у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Ще один препарат для схуднення, суводутид, який розробляється німецькою фармацевтичною компанією Boehringer Ingelheim та Zealand, показав багатообіцяючі результати в лікуванні серйозного захворювання печінки, яке називається стеатогепатит, пов’язаний з метаболічною дисфункцією. Це захворювання спричинене накопиченням надлишкового жиру в печінці і може призвести до раку печінки або печінкової недостатності. У нещодавньому дослідженні, в якому взяли участь 295 пацієнтів, 83% спостерігали значне покращення стану при лікуванні сурводутидом, порівняно з 18% пацієнтів, які приймали плацебо. Суводутид впливає на рецептори glp-1 та глюкагону. Вахід Джамал з Boehringer Ingelheim каже, що існують докази того, що глюкагон розщеплює більше жиру в печінці порівняно з glp-1 і зменшує фіброз (накопичення надмірної рубцевої тканини в печінці).
Кишечник зустрічається з мозком
Хоча багато уваги приділялося дії цих препаратів на поліпшення метаболічного здоров’я, вчені тепер виявляють, що ці препарати також взаємодіють з мозком та імунною системою, взаємодіючи з рецепторами glp-1 в мозку.
Даніель Друкер, дослідник діабету з лікарні Маунт-Сінай у Торонто, виявив, що у мишей, які страждали від обширного запалення по всьому тілу, препарати glp-1 покращували стан, але лише тоді, коли рецептори в мозку не були заблоковані. Коли рецептори мозку у мишей були заблоковані або генетично видалені, протизапальні властивості препаратів втрачалися. Це свідчить про те, що препарати glp-1 приборкують запалення, впливаючи на клітини мозку.
Дехто вважає, що ці препарати можуть бути корисними для лікування розладів мозку, які характеризуються запаленням, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, для яких характерні запальні процеси в мозку. З 2021 року Novo проводить клінічне дослідження за участю понад 1 800 пацієнтів, щоб перевірити, чи допомагає семаглутид пацієнтам з ранніми стадіями хвороби Альцгеймера. Очікується, що це дослідження буде завершено до 2026 року.
Доктор Друкер вважає, що протизапальні властивості препаратів glp-1 є ключем до їх універсальності. Він зазначає, що окрім хвороб Альцгеймера та Паркінсона, хронічне запалення є фактором багатьох ускладнень у людей з діабетом 2 типу та ожирінням і вражає такі органи, як нирки, серце, кровоносні судини та печінку. Якщо ці препарати врешті-решт допоможуть у лікуванні цих станів, доктор Друкер вважає, що їхні властивості зменшувати запалення можуть частково пояснити їхній успіх.
Ефект пригнічення апетиту цих препаратів також викликав інтерес до їхньої здатності стримувати потяг до інших речовин. Дослідники з Данії вивчали вплив препаратів glp-1 на людей з розладами, пов’язаними з вживанням алкоголю. Досліджуючи 130 осіб, вони не виявили жодної різниці між пацієнтами, які приймали препарати (разом з терапією), та тими, хто приймав плацебо. Проте спостерігалося зменшення споживання алкоголю у пацієнтів з ожирінням. Коли дослідники подивилися на мозкову активність пацієнтів, показуючи їм зображення алкогольних напоїв, у тих, хто приймав плацебо, загорілися центри винагороди в мозку. У пацієнтів, які приймали препарати glp-1, активність мозку в ділянках, пов’язаних з винагородою і залежністю, була ослаблена, що вказує на прямий вплив на мозок. Деякі дослідники зараз активно вивчають, чи можуть ці препарати впливати на те, як люди вживають інші речовини, що викликають залежність, такі як тютюн або марихуана.
Всі ці висновки поки що ранні. Розробка нових препаратів є дорогим і трудомістким процесом. Існує великий відсоток невдач. Успіхи в лабораторії можуть не спрацювати на людях, а результати, отримані в малих групах, не можуть бути відтворені у великих групах. Але з потенціалом лікування десятків захворювань, окрім ожиріння та діабету, надія на нові ліки тільки зростатиме.
